项目介绍
HLX43是一种靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型广谱抗肿瘤ADC，由全人源IgG1抗PD-L1抗体与创新连接子-拓扑异构酶抑制剂荷载偶联而成。HLX43通过与肿瘤细胞的PD-L1结合，拓扑异构酶-I抑制剂可引起DNA双链断裂（DSB），阻断癌细胞的基因复制机制，从而引发癌细胞凋亡。此外，其PD-L1靶向抗体可激活免疫调节机制，发挥协同抗肿瘤效应。
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参加标准
| 1 | 自愿参加临床研究； 完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序； |
| 2 | 签署ICF 时年龄 ≥ 18 岁，且≤75 岁 |
| 3 | Ib 期入组经组织学或细胞学确认的，经标准治疗失败或无标准治疗的晚期/转移恶性实体肿瘤患者；注：结直肠癌患者需接受过三药（氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂）治疗，无可靶向驱动基因改变（AGA）的 NSCLC 受试者需要接 受过 PD-(L)1 类及含铂化疗，存在 AGA 的 NSCLC 受试者需接受过包含针对驱动基因改变的靶向治疗及含铂化疗，其他患者需至少接受一线标准治疗失败。对于根治性同步放化疗、新辅助/辅助治疗（化疗或放化疗），如果在治疗期间或停止治疗后 6 个月内发生疾病进展，应将其算作一线治疗失败；如果超过半年，则不能算作一线治疗失败。II 期入组经组织学或细胞学确认的存在 EGFR 突变的晚期/转移性NSCLC，且接受过 EGFR-TKI 治疗失败或不耐受和或含铂化疗治疗失败或其他治疗失败或不耐受的受试者； |
| 4 | 首次给药前4 周之内，由研究者根据RECIST 1.1 版要求评估的至少有一个可测量病灶；注：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病灶是唯一一个可选靶病灶，研究者需提供显示放疗完成后该病灶明显进展的前后影像学数据。 |
| 5 | 受试者必须提供合格的肿瘤组织样本以进行PD-L1 表达水平测定 |
| 6 | 首次使用研究药物前7 天内的ECOG PS 评分是0 或1 |
| 7 | 预计生存期 ≥ 12 周 |
| 8 | 主要器官功能正常，即符合下列标准（在本研究首次用药前14 天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗） ：血液系统：嗜中性粒细胞(ANC) ≥1.5×109/L；血小板(PLT)≥100×109/L；血红蛋白(Hb)≥90g/L 肝功能：总胆红素(TBIL)≤1.5×正常值上限(ULN)；谷氨酸氨基转移酶(ALT）≤2.5×ULN（肝转移患者 ≤ 5×ULN）；天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN（肝转移患者 ≤ 5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5×ULN（肝转移和/或骨转移患者 ≤ 5.0×ULN）；白蛋白≥25g/L 肾功能：肌酐(Cr)≤1.5×ULN，如>1.5×ULN, 肌酐清除率需≥50ml/分钟(根据Cockcroft-Gault公式计算） 凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN；凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN；国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN |
| 9 | 肝细胞癌患者的Child-Pugh的评分必须为A |
| 10 | 有生育能力的女性受试者必须满足：a) 首次用药前7 天内的血妊娠试验必须为阴性；b) 同意在试验期间及最后一次给药后至少6 个月内至少采用1 种高度有效的避孕方法进行避孕；c) 不得哺乳。 |
| 11 | 男性受试者必须满足：同意在试验期间及最后一次给药后至少6个月内至少采用1种高度有效的避孕方法进行避孕。 |
排除标准
| 1 | 3 年内或同时患有其它活动性恶性肿瘤。不包括已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫 颈原位癌、乳腺原位癌等 |
| 2 | 既往存在导致永久终止免疫治疗的不良事件；或既往存在≥2级的免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎 |
| 3 | 根据研究者判断，需要临床干预的胸腔积液或心包积液，或腹水 |
| 4 | 具有临床症状的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或有其他证据表明患者脑、脊髓转移灶尚未控制；注：无症状或经研究者判断属于稳定的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎患者可以入组 |
| 5 | 既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等由研究者判断可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者 |
| 6 | 受试者存在未能良好控制的心脑血管临床症状或疾病，包括但不限于：（1 ）NYHA II 级以上心力衰竭或左室射血分数（LVEF ）＜ 50%；（2）不稳定型心绞痛；（3）6 个月内发生过心肌梗死或脑血管意外（除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作）；（4）控制不良的心律失常（包括QTc 间期男性≥ 450 ms、女性≥ 470 ms）（QTc 间期以Fridericia 公式计算）；（5）控制不佳的高血压（积极治疗后，收缩压>150mmHg 和或舒张压>100mmHg） |
| 7 | 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史 |
| 8 | 患有活动性肺结核病 |
| 9 | 有活动性 HBV、HCV 感染或共感染者；注：如果HBsAg（+）和/或HBcAb（+），则需检测HBV-DNA，结果必须< 500 IU/mL 或< 2500 copies/mL 或<正常值上限（ULN）方可入组，可入组的受试者如果HBV-DNA 可检出，则须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗；如HCV 抗体（+），则必须检测HCV-RNA，结果需<正常值上限（ULN）方可入组；存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除（HBsAg 或HBcAb 检查呈阳性，且HCV 抗体检查呈阳性）。 |
| 10 | 存在已知活动性或可疑自身免疫病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者 |
| 11 | 首次给予研究药物前14 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制药物治疗的受试者。但以下情况允许入组：在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许受试者使用局部外用或吸入型类固醇和剂量 ≤ 10 mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代治疗；允许预防用药 |
| 12 | 首次给予研究药物前14 天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染 |
| 13 | 首次给予研究药物前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。首次研究药物给药前28天内接受过细胞毒性化疗、免疫治疗或生物靶向治疗、内分泌治疗（激素替代治疗除外）；首次研究药物给药前14天内接受过局部放疗，小分子靶向药物治疗、有抗肿瘤适应症的中药治疗；或治疗引起的AE未恢复至CTCAE v5.0 ≤1级（除外脱发）。肿瘤穿刺或淋巴结切取活检允许入组； |
| 14 | 首次用药前2 周内使用过CYP2D6 或CYP3A 的强效抑制剂或强效诱导剂 |
| 15 | 首次给予研究药物前28 天内接受过活疫苗的治疗；但灭活病毒性疫苗治疗季节性流感、新型冠状病毒是允许的 |
| 16 | 正在参加其他临床研究或计划开始本研究治疗距离前一项临床研究治疗结束时间不足14 天 |
| 17 | 已知对任何单克隆抗体有严重过敏史 |
| 18 | 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。 |
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