评价SIM0237单药或联合卡介苗治疗非肌层浸润性膀胱癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心I期临床研究-名医汇

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评价SIM0237单药或联合卡介苗治疗非肌层浸润性膀胱癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心I期临床研究

适应症：

非肌层浸润性膀胱癌

项目用药：

SIM0237、卡介苗

年龄要求：

18岁(最小年龄)至无上限 (最大年龄)

开展区域：

全国多中心

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项目介绍

SIM0237是先声药业利用蛋白质工程技术平台自主开发的一种抗PD-L1单抗与减活IL-15/IL-15Rα sushi融合蛋白。

通过结合PD-L1，利用IL-15激活免疫系统，从而阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，激活免疫系统，从而产生协同作用，发挥抗肿瘤作用。

其减活IL-15端可增加暴露量并避免NK和CD8+ T细胞的过度激活和耗竭。同时，减毒IL-15与PD-L1抗体的融合进一步延长了减活IL-15的半衰期，并将IL-15直接递送至肿瘤微环境，进一步降低IL-15在系统中的暴露和毒性SIM0237在小鼠肿瘤模型中药效优于PD-L1单药和IL-15单药。

参加标准

1	自愿参加本项临床研究，理解研究流程并必须获得书面知情同意书（ICF）。
2	年龄≥18周岁，性别不限。
3	首次给药前3个月内病理组织活检诊断为高危NMIBC的CIS（伴或不伴Ta或T1）或高级别Ta或T1（不伴CIS）。可入组患有混合尿路上皮/非尿路上皮组织学肿瘤的受试者，但尿路上皮必须是主要组织学类型（>50%）。
4	剂量递增阶段，入组既往BCG治疗无应答的高危NMIBC。
5	剂量扩展阶段受试者需要满足以下条件： a) 队列1和2：既往BCG治疗无应答的CIS（伴或不伴Ta/T1）； b) 队列3：既往BCG治疗无应答的高危Ta或T1（不伴CIS）。
6	首次给药前6周内接受膀胱镜检查/TURBT，以清除所有可切除病灶或残留病灶仅为CIS。对于T1的受试者，若首次切除肿瘤标本中未见固有肌层，需在初次TURBT后2-6周对原发肿瘤部位进行二次电切，并且病理检测证实包含固有肌层组织且无浸润性肿瘤。
7	不适合或不愿接受根治性膀胱切除术。
8	东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2。
9	预计生存时间≥2年。
10	按下述实验室检查结果定义，有充分的血液学和器官功能： a) 血常规检查{血常规检查前14天内未接受全血输注、成分输血或集落刺激因子[例如，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）或血小板生成素（TPO）]}：ANC ≥1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥100×109/L；血红蛋白（Hb）≥90 g/L； b) 肝功能检查：ALT和AST ≤3×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN； c) 肾功能检查：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN，对于Cr>1.5×ULN的患者，通过Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（CrCl）≥30 mL/min； d) 超声心动图检查：左心室射血分数（LVEF）>50%； e) 凝血功能检查：国际标准化比值（INR）≤1.5或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN（对于接受抗凝治疗的受试者，PT或INR必须在抗凝剂预期使用的治疗范围内）。
11	有生育能力的女性（WOCBP）在开始研究治疗前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。WOCBP必须愿意从研究治疗首次给药开始至研究治疗末次给药后180天内使用2种适当的屏障避孕法或屏障避孕法加激素避孕方法预防妊娠或在整个研究期间避免异性性行为。男性受试者必须同意从研究治疗首次给药开始至研究治疗末次给药后180天内采取充分的避孕措施。
12	可提供肿瘤组织（存档或新鲜）用于基线生物标志物分析。

排除标准

1	首次给药前2周内接受过TURBT等针对膀胱病灶的手术治疗或盆腔区域放疗
2	既往接受过以下治疗： a) 以治疗NMIBC为目的的系统给药。 b) 以治疗NMIBC为目的的经膀胱灌注给药，但允许首次给药前4周以外的经膀胱灌注的化疗或BCG治疗及首次给药前4周内的单次即刻化疗灌注。 c) 允许经膀胱灌注的黏膜保护剂（如透明质酸钠）。
3	受试者正在参加试验用药物或使用试验用器械的研究。注：不包括参加研究的生存随访期。
4	受试者尚未从既往抗肿瘤治疗导致的AE中恢复（即，恢复至1级或基线）。
5	既往存在肌层浸润性、局部晚期、转移性膀胱癌或上尿路（肾脏、肾盂、输尿管）和前列腺尿道肿瘤病史/证据。如仅存在上尿路Ta/T1/CIS，且在首次给药前2年以上接受了根治性肾脏切除术者可考虑入组。
6	首次给药前5年内合并其他恶性肿瘤
7	首次给药前2周内需要通过静脉输注进行全身治疗的任何活动性感染或存在明确的尿路感染者。
8	受试者在研究治疗首次给药前6个月内患有具有临床意义的心血管疾病。
9	已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。
10	活动性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染；筛选时HBsAg阳性或HBV-DNA检测阳性的受试者应在研究期间根据当地实践接受抗病毒治疗。
11	已知或疑似活动性自身免疫性疾病。
12	合并使用任何其他抗癌治疗或长期使用免疫抑制剂量（超过10 mg/天泼尼松或等效药物）的全身性皮质类固醇。免疫抑制药物必须在任何研究治疗给药前至少14天停用；
13	有需要口服或静脉注射类固醇来帮助恢复的非感染性肺炎或间质性肺病病史或严重阻塞性肺病病史。
14	已知对研究药物、单克隆抗体、辅料过敏或不耐受者；或对BCG过敏或不耐受者（仅针对接受联合BCG治疗的受试者）。
15	接受联合BCG治疗的受试者，既往BCG治疗过程中由于毒血症、系统性感染或尿失禁等AE而终止治疗者。
16	有同种异体器官移植或移植物抗宿主病病史。
17	首次给药前4周内接种过任何活疫苗
18	已知会干扰试验要求的精神疾病或药物滥用。
19	受试者处于妊娠期或哺乳期，或预期在计划的研究期间怀孕或生育。
20	研究人员认为不适合入选的其他情况。